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一种可靠的磷酸化试剂——二苄基N,N'-二异丙基亚磷酰胺
卵白质的磷酸化反应在生化历程中饰演了很是主要的角色 。其中引入磷酸基团的酶称为激酶，而除去磷酸基团的酶称为磷酸酶 。 卵白质磷酸化可爆发在许多种类的氨基酸（卵白质的主要单位）上，其中以丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸为主 。另外，含有磷酸的官能团在一些小分子药物，尤其是核苷酸药物中是非经常见的官能团，例如2013年上市的抗丙肝明星药物索非布韦，以及更为早期的核苷药物替诺福韦、阿德福韦等 。别的，随着基因类药物的兴起，一些寡核苷酸类药物也陆续被FDA批准上市，包括：反义寡核苷酸类药物（ASOs）、核酸适配体药物（apatmers）、小分子滋扰RNA药物（siRNAs）等 。前段时间，70万元一针的“天价”有数病药物——诺西那生钠被国家医保谈判代表“灵魂砍价”后直接降价到低于3.3万元每针的价钱 。该新闻一经播出连忙刷屏网络，各人都在为国家医保谈判代表喝彩、也为患者眷属感应欣慰 。然而鲜为人知的是，这个现在全球唯一治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的药物也是一种反义寡核苷酸（ASO）药物（图1） 。由此可见，磷酸官能团付与一些药物很是主要和要害的药理活性 。
图1 索非布韦（左）与诺西那生钠（右）
在药物合成中引入磷酸官能团的要领许多，常见的磷酸化试剂包括：三氯氧磷、焦磷酰氯、氯磷酸二甲酯、氯磷酸二苯酯等（图2） 。这些磷酸化试剂各有优弱点 。三氯氧磷和焦磷酰氯与醇在碱性条件下反应后，经由水解可以获得磷酸基团 。这两种试剂的优点是价钱低廉、操作轻盈，可是弱点是产品往往带有少量极性类似杂质，导致产品纯化爆发难题 。醇也可以先与氯磷酸二甲酯或者二苯酯反应，天生磷酸酯中心体后再脱出� ；せ竦昧姿峁倌芡� 。这两种磷酸化试剂天生的磷酸酯中心体都可以疏散纯化 。磷酸二甲酯中心体一样平常需要用到三甲基溴硅烷脱出甲酯，关于一些酸敏感的底物这个要领并不对适 ；而磷酸二苯酯中心体需要化学计量的二氧化铂作为催化剂才华脱出苯基——催化量的二氧化铂或者钯碳是无法脱出苯基的，因而从生产本钱的角度看，这种合成要领太过于腾贵 。
图2 常见磷酸化试剂
本文先容一种可靠的磷酸化试剂——二苄基N,N'-二异丙基亚磷酰胺，一种无色或者淡黄色油状物质 。二苄基N,N'-二异丙基亚磷酰胺对酸很是敏感 。由于该化合物沸点较高（130°C/0.55mmHg），通过减压蒸馏的要领举行纯化相当难题，因而市面上销售的二苄基N,N'-二异丙基亚磷酰胺的纯度通常不大于98% 。
图3 二苄基N,N'-二异丙基亚磷酰胺及其应用
用二苄基N,N'-二异丙基亚磷酰胺引入磷酸基团的通常要领分三个办法：（1）二苄基N,N'-二异丙基亚磷酰胺与醇在四氮唑或4,5-二氰基咪唑等弱酸的催化下天生三价的亚磷酸中心体 ；（2）亚磷酸中心体氧化成五价的磷酸二苄酯中心体，该中心体可以疏散纯化 ；（3）通过钯碳催化氢化脱出两个苄基获得磷酸官能团 。相关于前面提到的磷酸化试剂，二苄基N,N'-二异丙基亚磷酰胺具有反应条件温顺、操作轻盈、中心体易于纯化、生产本钱较低等优势 。
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